抑郁症患者症状急剧变化，应考虑到这种疾病 | 罕见病例
作者：李喆 副教授
单位：1. 四川大学华西医院心理卫生中心；2. 克拉玛依市人民医院精神康复中心
本个案研究得到以下课题资助：
1. 四川省科学技术厅课题（2017SZ0049）
2. 四川省卫生和计划生育委员会科研课题（17PJ080）
一、研究背景
抗NMDA受体脑炎是一类自身免疫性疾病，在患者的血清或脑脊液中可发现抗NMDA受体的抗体，最早由Dalmau及其同事在2007年发现。该类疾病的流行病学特征尚不清楚，但死亡率可以高达25%。有研究对500例抗NMDA受体脑炎患者进行了分析，发现该病临床表现多样，多数病人表现出急性的精神病性症状，主要症状包括幻觉、妄想、躁狂发作、激惹、异常行为或认知障碍、语言功能障碍、抽搐、运动障碍、意识不清、自主神经及呼吸状况的不稳定。
Dalmau and Maneta 等将抗NMDA受体脑炎分为三个时期：前驱期、中间期（包括精神症状）、后期（包括躯体症状）。一项研究纳入了100例该病患者，发现86例表现出非特异的前驱期症状，如低热、头痛、呼吸及胃肠道症状。前驱期后5天到2周，患者可能出现以下精神症状：激惹、幻觉、妄想、躁狂及认知障碍，多数患者最终出现抽搐、运动障碍、自主神经功能不稳定或低通气状态。
尽管年轻女性更易患该病，但任何年龄均可发生。有研究发现，26%-59%的女性患者会共病卵巢肿瘤。该类患者最初多数会就诊精神科，且由于精神症状比较突出，常常被误诊为精神分裂症。在本研究之前，仅见1例16岁女性抑郁症患者，最终被确诊为抗NMDA受体脑炎的报道。
二、病例介绍
患者为52岁女性，本次入院前6年逐渐出现情绪低落，感觉自卑、无望，以及失眠、思维迟缓、社会功能下降；没有兴趣做任何事情，有自杀的想法但无行为。家人和患者均未重视，未就医。入院前1月，患者抑郁情绪加重，感觉没有价值、有罪以及反复出现自杀想法，同时出现关系和被害妄想以及评论性幻听，伴异常行为，如无故自笑、喊叫、骂人，并有时不认识丈夫和女儿。食欲和睡眠差。
既往6年前因宫颈癌进行过子宫切除术，双侧卵巢和输卵管切除术及术后放化疗。否认吸烟和饮酒。否认酒精和其他精神活性物质使用。患者与女儿常单独生活、由于工作原因丈夫很少回家。否认精神疾病家族史。
入院后查体，患者生命体征平稳，躯体和神经系统查体、血便常规、血糖、肝肾功未见显著异常。抗甲状腺球蛋白抗体273.80IU/ml（参考值＜115），抗甲状腺过氧化物酶抗体596.10IU/ml（参考值＜34），FT3为3.35 pmol/L （参考值3.60-7.50）。心电图、脑电图以及经颅多普勒超声未见异常。抗核抗体滴度为1:1000，未查见抗核抗原抗体和心磷脂。脑MRI发现双侧额叶小缺血灶。由于不配合，入院时无法完成认知测试。
入院后诊断为伴有精神病性症状的重度抑郁发作，给予文拉法辛缓释剂75mg早，5天后调整为150mg早，劳拉西泮0.5mg晚，奥氮平5mg早、15mg晚，并合并两次改良电休克治疗。5天后，睡眠改善，但情绪仍低落，并仍有被害妄想，听幻觉和异常行为。住院1周后，病情加重，出现言语紊乱，定向力障碍，不认识家人并分不清所处地点；整夜坐立不安，反复饮水，早晨病情程度较轻。
考虑到病情快速变化，请神经内科会诊后建议行腰穿检查。脑脊液压力、外观、细胞、蛋白、糖、氯、IgG合成率未见异常，未查见细菌、结核杆菌以及真菌。CASPR2, AMPA1-R, AMPA2-R, LGI1 和GABA2-R以及Hu, Ri, Yo, PNMA2 (Ma2/Ta), 和CV2/CRMP2 NMDA受体抗体检查，发现特异性IgG抗NR1抗体滴度为1:100 （临界值1:10）。诊断修正为：伴精神病性症状的重度抑郁发作共病抗NMDA受体脑炎。
住院15天后，患者转入神经内科。静脉给予甲强龙1000mg/天，免疫球蛋白20g/天，治疗5天，并继续给予文拉法辛缓释剂75mg早，劳拉西泮0.5mg晚，奥氮平5mg晚。2周后定向障碍、行为异常、幻觉以及妄想基本消除。出院时情绪仍较低，不想说话，不想动。
出院2月后随访，情绪稳定，食欲睡眠改善，未见认知和行为异常。腰穿检查特异性IgG抗NR1抗体滴度为1:10。继续给予文拉法辛缓释剂75mg早，劳拉西泮0.5mg晚，奥氮平5mg晚。
三、讨论
本个案是目前第2例重度抑郁发作与抗NMDA受体脑炎共病的报道，诊断依据为脑脊液中特异性IgG抗NR1抗体滴度升高，精神症状在静脉输注甲强龙和免疫球蛋白后得到显著改善。
既往观察到该病的卵巢畸胎瘤发病率较高，但关系不明确，治疗包括肿瘤切除。本例患者在肿瘤切除后出现情绪低落，而精神症状在入院前1月才出现。由于患者从未接受治疗和就诊，因此6年前脑脊液中抗体情况无法得知。患者的宫颈癌和抗NMDA受体脑炎发病的关系尚不清楚。另外，患者经过免疫治疗后精神症状缓解，但抑郁情绪仍然存在。抗NMDA受体脑炎尽管表现多样，但主要为精神症状。综上，我们认为该患者应考虑为伴精神病性症状的重度抑郁发作与抗NMDA受体脑炎的共病，而单一疾病很难解释该例患者。
该例患者的甲状腺激素和甲状腺抗体水平表现异常，需考虑桥本脑炎的可能性；但是，本例患者并未表现出神经系统体征、抽搐以及异常脑电图。抗NMDA受体脑炎患者往往存在异常脑电图，如局灶性、弥散性慢波、癫痫波或德尔塔刷（delta brush），但该例患者的脑电图正常。既往有报道33岁女性患者脑电图同样正常，其脑电图的改变无特异性。因此，通过单一的实验室检查较难明确诊断该病。
目前研究发现，抗NMDA受体脑炎出现急性精神病性症状与NMDA受体的抗NR1 NR1a, NR2a 和NR2b的IgG抗体有关。NMDA受体的抗体主要抑制丘脑和额叶皮层的突触前γ-氨基丁酸（GABA）神经元受体活性，使突触后谷氨酸神经元活动脱抑制，导致这些脑区的谷氨酸和多巴胺信号通路调控异常，而这些通路异常也与精神分裂症的发病有关。
有研究分析了70例重度抑郁患者的血清样本，发现2例抗NMDA受体脑炎阳性。结合本个案，提示抗NMDA受体脑炎可能与抑郁有关，但确切的关系仍不清楚。另外，该研究中2例患者NMDA受体的亚型与本个案不一样，也说明抗NMDA受体脑炎与抑郁症之间关系的复杂性。
临床上治疗该病时，对于治疗效果的评估，检测抗NMDA受体的抗体滴度变化是有必要的。另外，我们仅对患者进行了8周的随访，尽管患者的情绪稳定，未见情绪低落、幻觉以及异常行为，但是有必要进行更长期的随访来明确诊断和治疗以及长期的结局。
四、结论
本个案提示，对于一名长期诊断抑郁症的患者，如果出现新发的急性精神症状，且症状变化较快，并伴有定向障碍，即便一些检查如脑影像、脑电图或脑脊液常规未见异常，精神科医师也需要考虑到抗NMDA受体脑炎的可能性。本报道也提示，有必要进一步研究自身免疫疾病与抑郁症和精神分裂症潜在的发生和发展的关系。
文献索引：Rong Xia, Xiong Zhenzhen, Cao bingrong, Chen Juan, Li Mingli, Li Zhe*. Case report of anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in a middle-aged woman with a long history of major depressive disorder [J]. BMC Psychiatry, 2017,17(1):320-324.